编者按
研究方法
本研究[1]是一项回顾性、多中心、真实世界研究，根据患者接受的二线系统治疗将患者分为瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗组和瑞戈非尼单药治疗组。本研究中比较了两组患者的疗效指标，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及安全性指标，包括各种治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率。
研究结果
本研究纳入的患者包括了来自5家中心的208例一线系统治疗进展的肝癌患者，其中143位患者在二线接受了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗，65位患者接受了瑞戈非尼单药治疗。中位随访期为13.8个月。瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗组的中位PFS（7.5 vs. 3.4个月，P<0.001）和OS（25.6 vs. 16.4个月，P=0.010）较瑞戈非尼单药组得到显著延长，见图1。
根据mRECIST标准，与瑞戈非尼单药治疗组相比，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗组的ORR（23.8％ vs. 9.2％，P=0.014）和DCR（74.8％ vs. 53.8％，P=0.003）也更高。
安全性方面，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗组的3-4级不良事件发生率略高于瑞戈非尼组（23.8％ vs. 20.0％，P=0.546）两组均无AEs导致的死亡事件。
研究结论
本研究进一步证实在真实世界中瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗较瑞戈非尼单药治疗具有更好的疗效和良好的安全性，可以延长一线系统治疗进展患者的总体生存。
专家点评
李斌奎教授
瑞戈非尼在目前肝癌的二线治疗中得到广泛应用，最新的REFINE研究的中位生存期达到了13.2个月[2]。2022年KEYNOTE 394研究[3]的成功，免疫治疗也成为标准的二线治疗方案。那么一线治疗进展之后，肝癌二线治疗是采用单药TKI瑞戈非尼还是选择在TKI基础上再联合ICI治疗呢？为了回答这个问题，我们开展了这项研究。本研究取得这样的积极结果也在我们的预料之中，因为抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与ICI的协同增效作用已经被大量的基础和临床研究所证实，既往的III期临床研究已表明靶免联合在不可切除肝癌（uHCC）的一线治疗中取得了生存期突破，而瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗uHCC的Ib期研究中位总生存也达到了26.5个月[4]。基础研究中也发现瑞戈非尼可通过使肿瘤血管正常化及独特的免疫调节靶点如CSF1R等多重作用增敏免疫治疗[5]。瑞戈非尼为代表的TKI单药、帕博利珠单抗为代表的ICI单药都是HCC二线治疗的标准方案，两类药物强强联合、相得益彰，在能够保障安全性的前提下，无疑为二线治疗提供了潜在的优效选择。若要达到长生存，HCC的二线治疗是离不开免疫治疗的。
当前一线和二线治疗方案选择及疗效较2017年前已经不可同日而语，但也正因如此，临床医生面临的最大挑战由既往别无选择转变为了如何选择。目前的一线标准治疗不仅有多种TKI单药方案（仑伐替尼、多纳非尼），还有多种免疫联合治疗方案（AT、双艾、双达、双免、 局部联合靶免），所以进入到二线治疗阶段时，患者经治背景多种多样，不同方案的耐药机制理论上不尽相同，所以二线治疗的选择理应考虑一线治疗背景。但现有研究数据还远不足以指导一线与二线治疗间的精准“对接”，多数二线治疗研究都是纳入的索拉非尼一线治疗进展后的患者，对实践的指导价值有限。同时，前瞻性临床试验尽管循证等级高，但也有其固有局限性，严苛的入排标准覆盖不了真实世界患者的复杂状况，比如肝功能Child-Pugh B~C级、ECOG PS评分≥2分的患者，通常都是被RCT“拒之门外”的，那么我们如何为这些患者选择安全且有效的治疗方案？所以，真实世界研究是非常必要的。目前真实世界研究大都是回顾性的小样本研究，未来可能需要进一步扩大样本量，更加细分人群，比如纳入明确的一线治疗方案人群进展后，探索二线治疗方案的选择。此外，安全性的管理、排兵布阵的优化都是需要不断去摸索、积累、探究的课题。
参考文献：
1. Li B.-K.,Yuan Y.,Qiao L.,et al. Regorafenib combined with immunotherapy versus regorafenib as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter real-world study. Annals of Oncology 2023 34 (S596) Supplement 2.
2. Kim YJ, Kurosaki M, Numata K, Lim HY, Ikeda M, Kudo M, et al. 73MO Regorafenib in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in real-world practice in Asia: Final analysis of the prospective, observational REFINE study. Ann Oncol. 2022;33:S1459-S60.
3. Qin S.,Chen Z.,Fang W.,et al. pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study. Journal of Clinical Oncology 2022 40:4 SUPPL.
4. El-Khoueiry AB, Kim RD, Harris WP, et al. Updated results of a phase 1b study of regorafenib (REG) 80 mg/day or 120 mg/day plus pembrolizumab (PEMBRO) for first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Journal of Clinical Oncology. 2021/05/20 2021;39(15_suppl):4078-4078. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4078.
5. Wu RY, Kong PF, Xia LP, Huang Y, Li ZL, Tang YY, et al. Regorafenib Promotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression in Melanoma. Clin Cancer Res. 2019;25(14):4530-41.
专家简介
李斌奎
主任医师
中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科、科副主任
主任医师、博士生导师、医学博士
广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会副主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会副主任委员
广东省肝脏病学会综合治疗专业委员会副主任委员
广东省病理生理学会肝病专业委员会副主任委员
美国MD Anderson癌症中心访问学者
主要从事肝脏肿瘤的临床及科研工作，擅长肝癌和结直肠癌肝转移的外科治疗和综合治疗。承担国家自然科学基金等多项，作为通讯作者在JCO、Nat Commun、Adv Sci、Oncogene等高水平期刊发表科研论文多篇。
